Zombitámadás éri a Harvardville repülőteret, teljes a káosz. Ekkor azonban megjelenik a színen Leon S. Kennedy és Claire Redfield, akik 7 évvel ezelőtt már harcoltak az elvetemült Umbrella Corporation ellen a Racoon Cityt ért tragédia során. A vérszomjas élőholtakon kívül a páros ezúttal egy bosszúszomjas szakadár harcossal is szembekerül, akinek Racoon Cityben mészárolták le a családját. Ahogy elszabadul a halálos G-vírus, egy új, minden eddiginél veszélyesebb mutáns szörnyeteg kezd pusztításba. Vajon Claire-nek és Leonnak sikerül megsemmisítenie a vírust, mielőtt a történelem megismételné önmagát?